Priya Kulkarni kaitseb doktoritööd „Osteoarthritis pathogenesis: an immunological passage through synovium-synovial fluid axis“

27. oktoobril kell 15.00 kaitseb Priya Kulkarni doktoritööd „Osteoarthritis pathogenesis: an immunological passage through synovium-synovial fluid axis“ („Osteoartriidi patogenees: immunoloogiline kulg sünoviaalmembraan- sünoviaalvedelik teljel“). 

Juhendajad:
professor Aare Märtson, Tartu Ülikool
professor Sulev Kõks, Tartu Ülikool
endine külalisprofessor Abhay Madhukar Harsulkar, Tartu Ülikool

Oponent:
professor Kalervo Väänanen, Turku Ülikool (Soome)

Kokkuvõte
Osteoartriit (OA) on kõige levinum liigesehaigus, millel ei ole tänaseni patogeneetilist ravi. Tõhusate ravimeetodite arendamise peamised väljakutsed on OA heterogeensus ja ebaselge patoloogia. OA-d, mida tavapäraselt tuntakse kui „vananemishaigust“, peetakse järjest enam krooniliseks põletikuliseks haiguseks.

Käesoleva doktoritöö eesmärk oli hinnata põletikulist mehhanismi, mis on seotud sünoviaalvedelikuga, olles OA patoloogias põhiline põletikukoht. Seda silmas pidades piirdub sünoviaalvedeliku analüüs sageli tema molekulaarse koostise uurimisega, kuid funktsionaalse ulatuse hindamiseks on vaja laiemat tausta. Seetõttu püüti molekulaarse signaali dekodeerimisega uurida sünoviaalvedeliku laiemat kaasatust haiguse patogeneesis.

Viidi läbi mitmetasandiline analüüs, kasutades OA-st mõjutatud sünoviaalmembraani ja osteofüütide biopsiaid ning sünoviaalvedeliku proove. Lisaks tehti rakupõhiseid analüüse, kasutades inimese monotsüütide rakuliine (THP1 ja U37) ning inimese vereloome tüvirakke. Bioloogiliste testide tulemuste toetamiseks viidi läbi proteoomi analüüs ja sünoviaalvedeliku immuno-fenotüüpimine. Sünoviaalmembraani rakkude geeniekspressiooni uuring näitas püsivat põletikku OA liigestes. Suurem põletik haiguse varases staadiumis annab vältimatu tõuke kõhrkoe kiiremaks lagunemiseks haiguse hilisemates staadiumites. Kõigi OA staadiumide sünoviaalvedeliku proovid, inkubeerides neid THP1 ja U937 rakkudega, suutsid rakkudes esile kutsuda põletikku. Samas katses näidati, et OA sünoviaalvedelik võib indutseerida immuunrakkude eristumist ja toimida nišina, pakkudes olulist mikrokeskkonda, mis võimaldab immuunrakkude funktsionaalset aktiivsust ning põhjustab põletiku süvenemist ja kestmist. Sünoviaalvedeliku proteoomianalüüs paljastas mitmeid suures koguses esinevaid valke, mis võivad, nagu täheldati, indutseerida immuunrakkude eristumist. Lõpuks viidi läbi osteofüütide RNA-seq analüüs, et uurida selles toimuvaid molekulaarseid ja rakulisi protsesse, eriti OA patoloogia kontekstis. Geeniekspressiooni mustri funktsionaalne analüüs näitas progresseeruvat aktiivset luu ümberkujunemist ja nuumrakkude tihedat seotust selles protsessis. See teadmine on OA patoloogias uus ja peaks olema arvesse võetud sobivate ravimeetodite kavandamisel.