Keerthana Chithanathani kaitseb doktoritööd „Distinct roles of miR-146a and miR-146b in neurons and microglia“

9. juunil kell 13.00 kaitseb Keerthana Chithanathan neuroteaduste erialal doktoritööd „Distinct roles of miR-146a and miR-146b in neurons and microglia“ („MiR-146a ja miR-146b erinevad rollid neuronites ja mikrogliias“).

Juhendajad:
emeriitprofessor Aleksandr Žarkovski, Tartu Ülikool
professor Li Tian, Helsingi Ülikool (Soome)
professor Ana Rebane, Tartu ülikool
teadur Monika Jürgenson, Tartu ülikool

Oponent:
professor Tomi Rantamäki, Helsingi Ülikool (Soome)

Kokkuvõte:
Aju kohaneb pidevalt erinevate väljakutsetega ning see paindlikkus on reguleeritud täpse molekulaarse kontrolliga. Üks oluline selles protsessis osalevate molekulide rühm on mikroRNA-d (miRNA-d), mis aitavad reguleerida geenide aktiivsust. Nende hulgas mängib miR-146 perekond, mis koosneb miR-146a-st ja miR-146b-st, võtmerolli aju põletiku ja immuunvastuste kontrollimisel. Uuringud on näidanud, et miR-146a/b düsregulatsioon võib olla seotud neurodegeneratiivsete ja psühhiaatriliste häirete arenguga.

Käesolev väitekiri uurib miR-146a ja miR-146b spetsiifilisi rolle neuronites ja mikrogliiarakkudes, kasutades geneetiliselt muundatud hiiri. Tuvastasime, et miR-146b esineb peamiselt neuronites – rakkudes, mis vastutavad info töötlemise eest. miR-146b eemaldamisel täheldasime neuronite arvu suurenemist ja paremat mälu, mis viitab sellele, et see molekul aitab aju kognitiivset funktsiooni peenhäälestada. Need toimed olid seotud neuronite ellujäämise ja funktsiooniga seotud kasvufaktori Gdnf taseme tõusuga.

Teisalt ilmnes, et miR-146a esineb peamiselt mikrogliiarakkudes, mis on aju immuunrakud. Need rakud kaitsevad aju, reageerides infektsioonidele ja vigastustele. Kui käivitasime põletikulise reaktsiooni, ilmnes miR-146b puudulikkusega hiirtel vähem haiguskäitumist, mikrogliiarakkude aktivatsioon oli madalam ning põletikumarkerite tase langes. Huvitaval kombel olid need muutused seotud miR-146a taseme tõusuga, mis näitab, et need kaks miRNA-d tasakaalustavad üksteist aju põletiku reguleerimisel.

Samuti uurisime, kuidas miR-146a reageerib pikaajalisele metaboolsele stressile, näiteks kõrge rasvasisaldusega dieedile (KRD), mis teadaolevalt kiirendab aju vananemist. Leidsime, et KRD-l olnud hiirtel vähenes miR-146a tase, kutsudes esile aju immuunrakkudes enneaegse vananemise tunnuseid. On tähelepanuväärne, et ravi D-vitamiini analoogi elokaltsitooliga taastas miR-146a taseme ja vähendas aju vananemist normaalsetel hiirtel, kuid mitte neil, kellel puudus miR-146a. See kinnitab, et elokaltsitooli kaitsev toime sõltub miR-146a-st. Need tulemused rõhutavad miR-146a ja miR-146b tähtsust aju tervise säilitamisel, olles regulaatorid neuronites ja mikrogliiarakkudes.

Nende molekulide toimemehhanismide sügavam mõistmine võib aidata välja töötada uusi ravistrateegiaid põletiku-ja ainevahetusega seotud ajuhäirete ennetamiseks ja raviks.